厳しい決断の世界で:なぜ私たちはアルツハイマー病の新しい治療法を持っていないのですか?

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厳しい決断の世界で:なぜ私たちはアルツハイマー病の新しい治療法を持っていないのですか?
厳しい決断の世界で:なぜ私たちはアルツハイマー病の新しい治療法を持っていないのですか?
Anonim

今日アルツハイマー病と診断された人は、4つの薬のうちの1つの処方箋を受け取ることができます。それらのどれも病気の原因とは何の関係もないので、それを治すことはできません。最近、アメリカの会社Biogenは、最終的に症状ではなく病気を直接標的にすることを主張する5番目の画期的な薬の承認を規制当局に求めました。しかし、彼と一緒に、すべてがそれほど単純ではないことが判明しました。臨床試験で反対の結果が得られる環境で、アメリカ人がどのように答えを探しているかをお伝えします。

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新薬の市場へのリリースは、病気の問題が完全に解決されることを意味することはめったにありません。次の保健省が、風邪のような普通の病気であれ、癌のような破壊的な病気であれ、ある種の病気に対する別の治療法を承認するたびに、長い交渉と計算が舞台裏に残されます。どの患者が良くなっていますか?どの段階で?どの投与量とどのレジメンで? 「エビデンスに基づく」薬と「有効性が証明されていない」薬の間には、明確な境界線がない一連の選択肢があります。薬が役に立たないと認識するたびに、私たちはこの線を新たに描きます。私たちが救済策を効果的と呼ぶたびに、私たちは多くの「しかし」を心に留めています。

そのような「しかし」の典型的な例は、アルツハイマー病のための現代の薬です。世界で承認されている4つの薬のうち、3つはすでに死んでいるニューロンの働きを補うように設計されており、もう1つは新しいニューロンの死を遅らせようとしています。それらのどれも患者を救うことができません、彼らは神経変性を遅くすることができるだけです。したがって、これらの薬は患者の生活の質を改善しますが、実際には、病気自体の治療とは何の関係もありません。

そして、時間の経過とともに、患者の数は増えるだけです。平均余命が伸び、先進国の人口が高齢化するにつれて、アルツハイマー病はより一般的になりつつあります。それは今や世界中で少なくとも5000万人に影響を及ぼしています-そして現代医学は彼らに答えを提供することができません。 30年後には1億2500万人になりますが、厳密に言えば、アルツハイマー病がこのグラフの上部を「かじる」ことを続けた場合、平均余命が伸び続けるかどうかは不明です。

私たちは科学的な進歩を待っていました。アルツハイマー病の最後の薬(神経細胞の死を阻害する薬)は17年前に登場しましたが、彼も勝利に成功しませんでした。今日この問題を解決できる人は誰でも、勝者の栄光を受け取るだけでなく(そして、おそらくノーベル賞もそう遠くないことを知っています)、莫大な利益も得られます-これらの数千万人の人々すべてが「夢中になる」でしょう診断の日から寿命の終わりまでこの薬に。

急いで-FDAを笑わせる

賭け金は高く、誘惑は大きく、2019年に中国の企業Green Valley Pharmaceuticalsは、月桂樹の候補であると宣言しました(この話は「TheFifthSuperfluous」のテキストで詳細に分析しました)。彼女の前任者とは異なり、彼女はもう一方の端から問題にアプローチしようとしました(言葉のあらゆる意味で):彼女の薬GV-971は脳ではなく腸に作用するはずでした。 「正しい」シンビオントバクテリアに栄養を与え、「間違った」シンビオントバクテリアを奨励しないことにより、この薬はそれらが分泌する炎症誘発性タンパク質の量を減らすはずでした-その影響下で脳の免疫細胞も「落ち着く」はずですアルツハイマー病の原因の1つと考えられている炎症をこもります。

結局のところ、GV-971には、メーカーの疑わしい評判、テストの第2フェーズの失敗、第3フェーズの疑わしい結果など、一度にいくつかの「しかし」がありました。しかし、これは中国当局が限定使用のために薬を承認し、それを市場に出すことを許可することを妨げませんでした。アメリカとヨーロッパの規制当局はより懐疑的であり、Green ValleyPharmaceuticalsが試験の延長された第3フェーズのみを実施することを許可しました-私たちの領域で何ができるか見てみましょう。結果は2024年まで約束されていないので、月桂樹は今のところ空いているままです。

中国当局の決定は急いでいるように見えたが、このレースの賭け金は非常に高いため、距離全体を正直に歩くよりも最初に走ることの方が重要かもしれない。そして、彼らには追いかける人がいました。最後の大手製薬会社は米国に残りましたが、まだこの距離を離れていませんでした-Biogen。

しようとする薬

バイオジェンの薬であるアデュカヌマブは、古典的な原理に従って機能します。それはアミロイドベータに対する抗体です。抗体は組織内のベータアミロイドの凝集体に付着し、免疫細胞を誘発してそれらを破壊すると考えられています-それによって細胞外破片の神経組織を取り除き、周囲のニューロンに生き残る機会を与えます。そして、すべての科学者がこれが役立つことに同意しているわけではありませんが、少なくとも1人はこの薬が病気の原因と関連していないと非難することはできません。

GV-971が市場に出回ったとき、そして科学出版物の見出しで、BiogenとAducanumabは苦労していました。 2019年初頭、2つの大規模な第III相臨床試験(EMERGEとENGAGE)が本格化し、1,638人と1,647人の初期段階のアルツハイマー病患者が参加しました。

しかし、3月には、両方のプロジェクトを停止する必要がありました。その時までに集められたデータに基づいて、研究者達はその薬が彼らが思ったほど効果的である可能性が低いと計算しました、それで患者の健康を危険にさらす意味がありません。裁判の参加者は憤慨し、Biogenの従業員は動揺し、会社の株は下落し、アナリストはアルツハイマー病を古典的な方法で治療するという希望を埋めました。そして、Biogenの経営陣は考えを変えました。

中国企業がフィニッシュループでカットを試みる1か月前の2019年10月、Biogenの関係者は、両方のテストのデータを慎重に再計算し、楽観的な見方を新たに見つけたと述べました。もちろん、これは約100%の有効性と奇跡的な治癒ではなく、役に立たない薬から効果的な薬への規模の大幅な進歩でした。最初の研究であるEMERGEでは、患者は実際に脳内のアミロイド凝集体の数が減少しており、認知能力の領域では、進行は15〜87%の範囲でした(規模に応じて)それらが測定された)。

しかし、2番目の研究であるENGAGEは、はるかに困難であることが判明しました。参加者の脳内のアミロイドは、プラセボ群よりも経時的に有意に少なかったものの、認知能力(神経変性の外部徴候)に関しては違いは見られませんでした。 2つのテスト間のこの不一致がどこから来たのかを確実に言うことは困難です。特に、すべての計算が事後に行われることを考えると。

たとえば、ある仮説によれば、ENGAGEサンプルには急速に進行する病気の人が多く含まれていました。これには、アデュカヌマブが無力である他のメカニズムが関与している可能性があり、これらの患者の結果は統計を大きく損なうことになります。実際、そのような人々をサンプルから除外すると、結果はENGAGEトライアルの1つのブランチでのみ変化します。これは、サンプルが実際に不均一であることが判明する可能性があることを意味します。

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これは、アルツハイマー病の認知障害スケールの平均スコアがどのように変化したかです。左へのシフトは改善の兆候であり、右へのシフトは悪化の兆候です。 301-ENGAGE研究、302-EMERGE研究。 1行おきに、急速に発症する疾患の患者を除外したサンプルに対応します。高用量の薬剤を含むENGAGEサンプルを強調表示しました-これらの患者の除外は平均結果に大きく影響します

半分良い結果

どういうわけか、BiogenはFDAに申請を提出し、一緒にデータ再計算の深淵に突入しました。それは1年かかりました-新聞が中国の突破口を忘れることができた間、FDAはコロナウイルスに対する薬とワクチンの管理に切り替えました、そしてバイオジェンのリーダーシップはこのコロナウイルスを毎年のサミットにもたらし、少なくとも90の発生を引き起こしましたケース。しかし、これらの障害にもかかわらず、アドホック委員会は引き続きBiogenのデータを再計算し、11月初旬にその反省の成果について報告しました。

短いリテリングの結果は次のようになります。「第3フェーズの2つの試行のデータは互いに大きく異なります。これの原因(サンプルの不均等、試験中のプロトコル調整、統計的外れ値)は正確にはわかりませんが、この不一致は、これらの結果を互いに独立して検討するのに十分であると考えています。」言い換えれば、このレポートの作成者によると、両方のテストの結果は等しく、互いに影響を与えません。つまり、ある研究でアデュカヌマブが失敗したという事実自体が、2番目の研究で得られた結果を損なうことはありません。これにより、薬が有効であると見なされるだけです。

したがって、FDA委員会は、永遠の質問の前に独自のボスを置きました。水がちょうど半分であるガラスをどのように特徴付けるか?薬が2回おきの試験で厳密に作用する場合、その薬は効くと見なすことができますか?

麻薬の場合、このジレンマは楽観的または悲観的であることに限定されません。一度に全員に合うこの質問への答えはありません。成功した試験の半分では薬が有効性の限界を超えるには不十分であると判断した場合、何百万人もの人々が治癒のチャンスを1度も持たずに残されます。もし彼が本当に彼らの少なくとも半分を助けることができたらどうでしょうか?既製の数百万人でそれを試した後、開発者と医師がそれをよりよく使用する方法を学び、より効果的な投与量を見つけることができたらどうでしょうか?

成功の重要性が失敗よりも重要であり、疑わしい効果のある薬を許可する場合、おそらく最初は不満のある人が少なくなるでしょう-アルツハイマー病に対する勝利への国民の要求は痛々しいほど強いです-しかし、結果は多くなる可能性がありますもっと深刻です。医師は患者に薬を処方し始めます-そして彼らは彼らが働いていないことを訴えます。患者はこの薬を服用し始め、それによって新しい、おそらくより効果的な治療法の臨床試験に参加する機会を奪います。

そして、成功/失敗の比率がその後も均等にならない場合、FDAは、ほとんど役に立たないものと間違った場所でのパフォーマンスの低下との境界線を分けることで批判される最初の組織になります。まさにこれは、脊髄性筋萎縮症の2つの遺伝子治療薬ですでに起こっています(ちなみに、そのうちの1つはBiogenによっても生産されています)。彼らが市場に出てから数年後、医師と科学界は、これらの薬が言われたほどうまく機能していないようだと穏やかにほのめかし始めました。そして、それらは地球上の他のどの薬よりも高価であるため(これがなぜそうなのかについてブログ「注射費用200万」に書いた)、これらの主張は理解できます-脊髄性筋萎縮症の治療は米国の健康に深刻な打撃を与える可能性がありますケア予算。そして、アルツハイマー病の患者の何人がすぐに新薬「バイオジェン」を手に入れたいと思うかを考えると、それが市場に出れば、一般大衆はFDAに特定の重症度でそれを求めるだろうと推測できます。

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これは、アデュカヌマブの試験全体を通して、認知障害スコアが患者間でどのように変化したかです。成功したブランチ結果、EMERGE

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これは、アデュカヌマブの試験全体を通して、認知障害スコアが患者間でどのように変化したかです。失敗したブランチ結果、エンゲージ

FDAは、1年前の中国のFDAよりもはるかに大きな課題に直面しています。 GV-971の承認は中国人の患者にとって大きな問題だったかもしれませんが、それは薬が国外に出るのを防いでいます。米国の影響範囲、したがってFDAははるかに広いです-そして、米国での薬の承認は、少なくとも溶媒の老化のかなりの部分があるヨーロッパでは、その認識を大幅に簡素化しますアルツハイマー病の治療に関心のある人々。

ノーと言うのが難しいとき

バイオジェンの結果を説明したFDA委員会には、意思決定の権限がありません。彼はデータの品質を評価するだけであり、彼の評価は明らかにバイオジェンと彼の発案を支持しました。委員会は、次のテストで何が起こったとしても、1つのテストで肯定的な結果が残ることに会社に同意しました。

報告書の発行から数日後、外部の専門家会議で議論されることになりました。そして、彼らの投票のバランスは厳密に反対であることが判明しました:10「反対」、1つだけ「賛成」。

チェックとバランスのシステムが再び機能しました。 FDAは、適切な解決策がない質問に対して2つの独立した回答を受け取りました。それにもかかわらず、最初と2番目のオプションはどちらも推奨事項にすぎません。 FDAは3月に最終決定を下すことを約束しました-そして彼はソロモンでなければなりません。特にあなたがそのような話がもっとたくさんあることを考えるとき。

数日前、別の無敗の病気である筋萎縮性側索硬化症を治療している別の会社は、その臨床試験の結果は一見失望しているように見えると言いました。しかし、会社の代表者は彼らに一定の可能性を見出しているので、Biogenの足跡をたどって、FDAのサポートとデータの徹底的な共同再計算を頼りにしています。

そして現在、FDAはアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症よりも緊急の決定を下す必要に直面しています。抗コロナウイルスワクチンの試験の予備結果を最初に要約したファイザー社は、最近、登録のための文書をすでに準備していると発表しました。 12月8-10日、FDAは決定を下すことを約束しましたが、テストデータがまだどこにも公開されておらず、ワクチン接種の瞬間からほとんどの参加者がまだ2つに合格していないことを考えると、簡単なことではありません。 FDA自体によって確立された月。その間、研究者はワクチンが安全であることを確認する必要があります。

バイオジェン薬の場合、国民の需要は振り子を前向きな決定の方向に振るのに十分なほど強く、データの不一致はそれを元に戻すのに十分深刻でした。コロナウイルスワクチンの状況では、需要ははるかに高く、必要性ははるかに深刻であり、期限はすでに切れています。ファイザーの結果がプレスリリースのように単純ではないことが判明した場合、FDAは抵抗するのに十分強力ですか?

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