CRISPR / Casベースエディターは、加速老化疾患の中で最も有名なハッチンソン-ギルフォードプロジェリアの治療に使用されました。その結果、実験用マウスは治療を受けていない親戚の2倍以上の長さで生存し、他の多くの臓器よりもこの病気に苦しんでいる大動脈は、いくつかの点で健康なマウスの大動脈と見分けがつかなくなりました。 Natureに掲載された論文によると、肝腫瘍はいくつかの動物で治療の副作用になっていますが、この効果が人間で再現されると信じる理由はありません。
ハーバード大学のDavidLiuは、ゲノム編集用のCRISPR / Cas9システムの開発者の1人として知られています。しかし、彼はそこで止まらず、それ以来、毎年、彼のチームはDNAを書き換えるための新しい改善されたシステムを示してきました。 2017年には、これらは基本エディターでした。これにより、DNAテキスト内の1つの「文字」を別の「文字」にポイントごとに置き換えることができます。 2019年には、これは主要な編集方法であり、作成者によると、「通常の」CRISPR / Casシステムよりも正確かつ安全に機能しました。 2020年に、劉と彼の同僚はミトコンドリア内のDNAを編集する方法を最初に学びました（これについては「悪の治療」の記事で話しました）。
現在、Liuのグループは、深刻な遺伝性疾患に対する最初の開発の1つであるHutchinson-GuildfordProgeriaの使用に関するレポートを公開しています。これは、核の「骨格」のタンパク質の1つであるラミンAが本来よりも長いため、細胞核の膜に詰まっていることが原因です。これにより核自体が変形し、核内のDNAが破壊されることがよくあります。したがって、すでに幼児期にある早老症の患者は、多くの加齢性疾患（例えば、脱毛症、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症）に苦しんでおり、平均して約14年生きています。
この病気の原因は、ラミンA遺伝子の点突然変異です。シトシンの代わりに、位置の1つがチミンです。これは、ベースエディターが役立つ典型的な状況です。DNAの両方の鎖を切断しないが、「間違った」ヌクレオチドを直接変更する、変更されたCRISPR / Casシステムです。まず、Liuらは、早老症患者から採取した結合組織細胞でシステムをテストしました。彼らの方法は、10日で培養中の細胞の約85パーセントを「修復」できることが判明しました。同時に、不要なミスはほとんどありませんでした。基数エディターがミスした時間は0.1％未満でした。
その後、研究者たちはマウスの研究に移りました。マウス自体は早老症にかかっていないため、科学者は、細胞に特徴的な変異を持つヒトラミンA遺伝子の追加コピーを持っているトランスジェニック動物を使用しなければなりませんでした。彼らのゲノムはinvivoで編集されました。科学者は編集システムのコンポーネントを含むアデノウイルスベクターを3日齢と14日齢の動物の血液に注入しました。 2番目のケースでは、DNA修復はより成功しました。おそらく、マウスは生後3日目よりも大きく、したがって、より多くのアデノウイルスベクターを受け取ったためです。
生後3日（左）または14日（右）に注射を受けたマウスのさまざまな臓器で編集された遺伝子の割合。
特定の組織に応じて、平均して10〜60％の細胞が修復されました（すべてが同じように反応したわけではありません）。しかし、研究者たちは、注射後6週間以内に、組織内の編集された細胞の数が増加したことに気づきました。彼らは、システムがセルに導入された後も編集がしばらく続くという事実、または「修正された」セルが他のセルよりも成功して増殖し、組織から「壊れた」隣人を生き残るという事実によってこれを説明することを提案します。
同様の状況が細胞レベルでも存在します。編集効率が低い場合でも（たとえば、14日齢のマウスの脂肪組織では約4％）、変異タンパク質の割合は31％減少しました。この研究の著者は、「修正された」細胞が隣接する変異体よりも積極的に遺伝子を使用し始め、より「健康な」タンパク質を生成し始めたため、組織内の変異タンパク質の濃度が低くなったと示唆しています。
最後に、生理学的レベルでは、編集も効果的であることがわかっています。 14日目に注射されたマウスでは、大動脈壁の厚さと筋細胞数（血管の健康の2つの主要な指標）は正常でした。そして、これらのマウスは予想よりも長生きしました。未治療の早老症で平均189日で死亡した場合、注射後3日目または14日目にそれぞれ337日と510日で死亡しました。実験用マウスの場合、これはかなりの年齢です。健康な動物では、この時期に老齢期が始まります。
左-生後14日目に注射されたマウスの大動脈壁。赤い矢印は退行性の変化を示し、緑の矢印は正の変化を示します。右-健康なマウス（WT）、プロジェリアの患者でプラセボ注射（生理食塩水）または完全療法（ABE）を受けた壁の平滑筋細胞の数と結合組織の表面積。
確かに、肝腫瘍は剖検でいくつかの動物で発見されました。そして、研究の著者は、アデノウイルスベクターが間違った場所でゲノムに組み込まれている場合、新生物が治療の結果である可能性があることを排除していません。しかし、アデノウイルスベクターを使用して他の病気の遺伝子治療を受けている人々は、まだそのような副作用を見ていません。したがって、この効果はマウスに特有である可能性があります。
作品の作者はまだ人間で彼らの方法をテストすることに進むことを提案していないという事実にもかかわらず、彼らはそれがいくつかの利点を持っていることに注意します。まず、初期段階でゲノムを編集する必要はありません。これらの技術についてはまだ議論の余地があります（これについては、「誰もが未来に連れて行かれるわけではない」というテキストで書いています）。第二に、それはあなたが生後数年でベースエディターを入力することを可能にします（研究者によると、マウスの14日は人の5-6年に相当します）、それは子供が最終診断を受ける時間があることを意味します。第三に、そのような治療の効果は、不釣り合いに大きいことが判明することがあります。たとえば、編集された細胞の25％で血管壁の欠陥を完全に補うことができる大動脈などです。これは、100パーセントの効率を追求する必要がないことを意味します。最後に、Liuらは、米国で最近承認された最初の早老症治療薬など、早老症の他の治療法と組み合わせると、彼らの技術がさらに効果的になる可能性があると考えています。
