RNA干渉に基づくcovidのためのロシアの薬はハムスターに効果的であることが示されています

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RNA干渉に基づくcovidのためのロシアの薬はハムスターに効果的であることが示されています
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Anonim
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ロシアのFMBAの免疫学研究所のロシアの科学者は、RNA干渉メカニズムに基づいてSARS-CoV-2の新薬の特許を取得し、その前臨床試験のデータを公開しました。ハムスターでテストした場合、この薬はモノクローナル抗体による治療に匹敵する有効性を示しました。結果は、European Journal of Allergy andClinicalImmunologyに掲載されています。

多くの国で始まったcovidに対するワクチン接種を背景に、すでにコロナウイルス肺炎にかかった患者をどのように治療するかという問題は未解決のままです。レムデシビルやロピナビルなどの薬があるという事実にもかかわらず、それらは低い臨床効果を示しており、現在、covidの治療のためにWHOによって推奨されていません。

既存の薬から効果的な薬を見つけることに加えて、製薬会社と独立した研究者は、covidのための新薬を開発し続けています。 2020年11月に、SARS-CoV-2に特異的な最初のモノクローナル抗体の開発に関する研究が発表され、すでに動物実験に合格し、covid患者のウイルス量の減少も実証されました。最近、開発者はまた、薬物の単回皮下注射後に81%の有効性を報告しました(以前の研究では、それは静脈内投与されました)。

現在、FMBA免疫学研究所の研究グループは、siR-7-EM / KK-46製剤の前臨床invitroおよびinvivo試験からのデータを提示し、臨床試験を実施する許可を得ています。この薬は、吸入によるCOVID-19の予防と治療に使用される予定です。

低分子干渉RNA(siRNA)は短い二本鎖RNAです。情報をエンコードすることはできませんが、さまざまなタンパク質をエンコードするメッセンジャーRNA分子を認識します。 miRNAはメッセンジャーRNAに結合し、メッセンジャーRNAの切断で終わる一連の反応を開始し、それによって特定のタンパク質の産生を停止します。この現象はRNA干渉(RNAi)と呼ばれ、その発見者であるAndrewFireとCraigMelloが2006年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 RNA干渉の発見からすでに4年後、エボラ出血熱の治療と予防のためのmiRNAベースの薬剤の概念を説明する記事が公開されました(エボラの治療法の開発が遅れていることは注目に値します、そしてそれ以前は、以前の治療法のいずれも、非ヒト霊長類の出血熱に対する完全な保護を示していませんでした)。今日、miRNAの使用の最も成功した例の1つは、急性肝ポルフィリン症および遺伝性トランスチレチン媒介性(ATTRv)アミロイドーシスの多発性神経障害の治療薬であり、欧州連合および米国から規制当局の承認を受けています。

RNA干渉メカニズムは、コロナウイルス肺炎の治療法を作成するためにロシア科学アカデミーの免疫学研究所で使用されることが決定されました。科学者たちは、SARS-CoV-2ウイルスのRdRp遺伝子の発現を抑制する能力について特定のmiRNAを分析しました。このために、ルシフェラーゼレポーター遺伝子と組み合わせて、3つのウイルスベクターを使用しました。ベクターは、1つのCMVプロモーター下で標的遺伝子(RdRpまたはNまたはNSP1)およびレポーター遺伝子のmRNAの転写を提供し、続いて標的タンパク質およびレポーターの翻訳を行いました。 RNAの一般的な転写は両方の遺伝子の発現を提供しました。合計13のmiRNAがインシリコで作成され、そのターゲットはRdRp遺伝子、Nタンパク質、またはSARS-CoV-2のリーダータンパク質であるNSP1です。

その後、科学者たちはin vitroの段階に移り、選択した3つのmiRNA(siN-4、siR-7、およびsiR-11)の効果を調べました。まず、細胞をsiRNA複合体で処理し、SARS-CoV-2ウイルスに感染させました。感染の48時間後に細胞を溶解し、ウイルス量をqRT-PCRで測定しました。 siR-7で処理された細胞は、残りの感染細胞と比較してウイルスRNAの量が最も少なかった(p <0.05)。このため、siR-7はさらなるinvivo研究の最良の候補となっています。

miRNA療法の主な利点はその特異性ですが、それらに基づいて薬剤を作成するための各技術を改善する必要があります。まず、miRNAはプロテインキナーゼRの活性化とトール様受容体を介したサイトカインの誘導による自然免疫を含むため、miRNAの分解を防ぐ必要があります。第二に、標的への効果的かつ安全な形態の薬物送達の必要性があります。この場合、siR-7はKK-46ペプチドデンドリマーで修飾されており、肺細胞に浸透する能力が強化されています。閉じた核酸(LNA)をsiR-7分子に含めることにより、分子を安定化し、生分解の影響を防ぐことができました。したがって、インビボ研究のために、LNA修飾siR-7-EM分子が、コロナウイルスのRdRp遺伝子を標的としたペチドデンドリマーKK-46との複合体で得られた。

インビボ研究では、SARS-CoV-2の影響を受けやすいシリアンハムスター(Mesocricetus auratus)を使用しました。重要なことに、この動物モデルを使用すると、SARS-CoV-2感染の影響を受けやすいフェレットや非ヒト霊長類などの他のモデル生物と比較して、ワクチンまたは抗ウイルス療法の候補を比較的低コストで迅速に評価できます。

SARS-CoV-2に感染した後、動物はsiR-7-EM / KK-46エアロゾルに曝露されました。このために、ハムスターを麻酔し、吸入チャンバーに入れました。対照は2日目と6日目に実施されたが、治療を受けなかった動物と比較して肺の炎症は減少した。より異なる用量の薬剤を用いた追加の研究の後、低用量のsiR-7-EM / KK-46でさえ、二重吸入による毎日の治療はまた、使用開始から48時間後に肺の炎症を軽減することが見出されました。一般に、インビボ実験は、3.453mg / kg /日の薬物が動物を治療するための最適な用量であることを示した。

薬が臨床試験に合格した場合、局所使用のための溶液の調製のために凍結乾燥物の形で製造されます。このため、siR-7-EM / KK-46は主に専門医療機関で使用される可能性があります。

コビッドの治療のためのロシアの科学者の開発はこれだけではありません-最近、コビッドを持っていた人々の血漿に基づく薬がロシアで登録されましたが、その臨床試験はまだ完了していません。もう1つの国内薬であるAvifavirは、2020年の夏にロシア市場に参入しました。その有効成分は、インフルエンザの治療のために21世紀の初めに日本で開発されましたが、国際的なコビッドに対して有効であると明確に認識されていません。コミュニティ。彼については「東からのタブレット」という資料に書いています。

エディターから

メモが変更されました。insilicoの段階で、モデリングは2つではなく3つの異なるウイルスベクターを使用して実行されました。州医薬品登録簿にある医薬品の臨床試験カードへのリンクも追加されました。

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