遺伝子編集は高コレステロールから霊長類を救った

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Anonim
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すぐに2つのグループの科学者が、成体のマカクの遺伝子の変化の導入に成功したことを報告しました。これは、動物の血中のコレステロール値を下げるのに役立ちました。 CRISPR / Cas法に基づくヌクレオチドベースエディターは、一塩基変異を導入し、遺伝子の1つを「破壊」することを可能にし、リポナノ粒子を使用した構築物の送達は、メカニズムの作用を1つの器官(肝臓)に向けるのに役立ちました。論文の1つはNatureBiotechnologyに掲載され、もう1つはNatureに掲載されています。

生物の遺伝子を編集することは、科学者が患者の体内のDNAを変更するために使用することを望んでいる新しい治療アプローチです。既存の分子ツールの中で、科学者はヌクレアーゼ(隣接する核酸間の結合を切断する酵素)CRISPR-Cas9および-Cas12だけでなく、ヌクレオチド塩基のCRISPRエディターであるアデニンおよびシトシンにも人気があります。編集者には、ヌクレアーゼに比べて1つの顕著な利点があります。突然変異を導入するために、隣接するヌクレオチド間の結合を切断したり、2つのDNA鎖の完全性を破壊したりする必要がありません。アデニン-チミンペアのグアニン-シトシンへの1文字の置換は、デアミナーゼ酵素の作用下で起こります。この酵素は、1つのDNA鎖のアデニンをイノシンに置き換えます。イノシンはポリメラーゼによってグアニンとして認識されます。次に、システムは2番目のストランドに一本鎖切断を導入し、修復システムはアデニンを置換します。

生物学者は、たった1つの置換を行うことに非常に興味を持っています。ほとんどの病原性の自然突然変異は、G-CペアをATに置き換えることだけで構成されています。さらに、1つの置換でも、あまりにも活発に機能している遺伝子をオフにするのに役立ちます。たとえば、主に肝臓で発現し、低密度リポタンパク質受容体(LDL受容体)の発現の調節因子として機能するPCSK9遺伝子です。 。ヒトにおけるPCSK9の有効性を高める変異は、血中コレステロール値の上昇につながることが知られています。逆に、2〜3%の人がPCSK9の機能を破壊する変異を発症すると、血中の低密度リポタンパク質のレベルが低下し、アテローム性動脈硬化症のリスクが低下し、そのような変異による健康への害はありません。したがって、理論的には、この遺伝子に単一の突然変異を導入することで、患者は長期的に(そしておそらく永久に)血中コレステロール値を下げることができます。

人間以外の霊長類での実験中に得られた結果を独立して説明した科学者の2つのグループ:アデニン塩基のCRISPRエディターを使用して、ジェラルドシュワンクが率いるチューリッヒ大学の研究者と、セカールカティレサンが率いるVerveTherapeuticsがPCSK9に単一ヌクレオチド変異を導入しましたcynomolgusマカクの遺伝子。

両方のグループは、対応するmRNAのスプライシング(成熟)の破壊につながる突然変異であるPCSK9のそのような領域を特定しました。突然変異が実際に遺伝子発現を減少させるという事実は、最初にヒト肝細胞培養とマウスモデルでテストされました。

Verve Therapeuticsの研究者は、リポナノ粒子を使用して、アデニンエディターのmRNAと年間RNAをマカクの肝細胞に送達しました。粒子の導入後、血中の肝臓損傷のマーカーのレベルはマカクで増加しましたが、2週間後に正常に戻りました。 2週間後、編集効率は53%で、PCSK9の血中濃度は65%低下しました。この場合、アデニンの置換は主に肝臓で行われました。この影響は脾臓ではあまり目立たず、他の臓器ではほとんど目立たなかった。科学者たちは、動物の体重1キログラムあたり1ミリグラムの粒子が、編集効率を最大化し、血中のPCSK9レベルを最小化する用量であると述べました。

このグループの科学者は、この治療法に対する動物の耐性をテストするための長期研究も開始しました。この記事の執筆時点で、マカクは8か月間でPCSK9の血中濃度が低下し、コレステロール値が60%低下しましたが、動物の健康に悪影響を与えることはありませんでした。

チューリッヒ大学の研究者グループが同様の実験を行いました。科学者たちは、薬の異なる投与量だけでなく、異なる投与方法もテストしました。一部の動物は、2週間の差で2回の注射を受けました。標的ヌクレオチドの27.6±5.87パーセントを編集することは可能であり、追加の用量は有効性を増加させませんでした。著者はこの方法の正確さに満足しました。すべての変更の88%はCRISPRエディターによるものでした。同時に、このグループの科学者は、血中コレステロール値の低下がはるかに小さいと主張しています(同僚の結果と比較して):9〜19パーセント。

2番目の研究の著者はまた、動物の免疫が外来タンパク質に反応するかどうかをチェックしました。マウスとは異なり、霊長類に薬を再投与しても編集効率は向上せず、科学者たちは自分の体が編集者の行動を妨げていると感じていました。エディタータンパク質に特異的な抗体は、実際に治療を受けたサルで発見されました。研究者たちは、タンパク質に対する免疫が形成される前に次の用量が再び与えられると、治療の有効性が高まると仮定しています。

一般に、両方のグループは、システムのわずかなオフターゲット活動と、重大な副作用がないことに気づきました。科学者たちは、いつか血中コレステロールを下げるためのそのような戦術が既存の方法に代わるものになることを望んでいます。さらに、ヌクレオチドを置き換えるタンパク質を含むコンストラクトのリポナノ粒子送達は、肝移植が現在唯一の解決策である他の遺伝病に役立つ可能性があります。

科学者たちは、少し前にCRISPR / Casテクノロジーに基づいて点突然変異を修復するためのツールを作成することに成功しました。しかし、研究室のヌクレオチド塩基編集者は、サラセミアの治療薬としてすでに胚でテストされており、その助けを借りて、マウスは早老症から救われました。

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