「オルガスムから不死へ:ドラッグデザイナーのメモ」

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Anonim

薬の開発にはどれくらい時間がかかりますか?なぜすべての良いアイデアがピルにならないのですか?生物物理学者の本「オルガスムから不死へ:ドラッグデザイナーのメモ」(出版社「談話」)の中で、生物科学博士のグリゴリー・ニキフォロビッチは、新薬が通る厄介な道について説明しています。エンライテナー賞の組織委員会は、この本を24冊の「長いリスト」に含め、その中から賞のファイナリストと受賞者が選ばれます。 N + 1は、生物学的に活性なコンフォメーションの概念と、受容体の空間構造を理解することがドラッグデザインに革命をもたらした理由を説明する一節を読むように読者を招待します。

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最も興味深いコンフォメーション

活性ペプチド類似体では、環化が「正しい」三次元構造を固定することはすでに何度か言及されています。ペプチドが結合する分子(受容体)によって認識されるのはこのコンフォメーションであり、その結果、生化学的反応のカスケードが引き起こされ、1つまたは別の生理学的効果がもたらされます。したがって、特定のペプチドの「正しい」コンフォメーションに関する知識は、ターゲットを絞ったドラッグデザインにとって非常に重要です。

ドラッグの設計者はこれをずっと前に理解しており、そのようなコンフォメーションの名前を事前に付けていました。生物学的に活性な、または受容体に結合したコンフォメーションです。所与のペプチドの生物活性コンフォメーションの空間構造は、いくつかの活性および非活性類似体の可能な三次元構造のセットを比較することによって解明することができます。溶液中の短いペプチド鎖の柔軟性のため、類似体の平均化された構造のアイデアを与えるだけの実験方法はここでは適していません。理論的な方法、つまり配座計算が残っています。

そして、この技術が私たちのグループで確立されて以来、エンケファリン、アンジオテンシン、およびその他のペプチドの生物学的に活性なコンフォメーションのモデルは間もなく登場しました。その後、私たちは主にリガの有機合成研究所に拠点を置き、同僚のペプチド化学者はこれらのモデルを積極的に使用して新しい類似体を合成しました。多くの場合(常にではありませんが)、成功しています。同じペプチドの同じコンフォメーションを予測する計算モデルが海外に登場しました。ほとんどの場合、しかし、常にではありませんが、それらは私たちのものと一致していました。

ペプチドの活性および不活性類似体の低エネルギー構造のセットを比較することによってペプチドの生物活性コンフォメーションを計算するというまさにその概念は、大きな関心を呼び起こし、広く受け入れられました。世界中の多くの研究者が、このトピックに関する最初の記事であるFEBS Lettersに回答しました(1978年には、ベラルーシよりもラトビアの官僚的な障壁を克服する方が簡単でした)。当時は、電子メールではなく通常の郵便でインプリントを送信するように著者にリクエストを送信することで、記事のテキストを知ることができました。 200を超えるそのような要求が受信されました。私たちは壁に世界地図を掛け、その上にヨーロッパ、アメリカ、オーストラリア、アジア、南アメリカ、さらにはアフリカからの住所を記しました。私たち地方は、自分たちでこれらの場所を訪れることさえ夢にも思いませんでした。

概念は概念ですが、ペプチドが1つまたは別の特定の受容体と相互作用することを選択したのはコンフォメーションのおかげであることを確認する直接的な実験は設定されていません。私がすでにセントルイスで働いていたとき、私たちはほんの数年後にそれをしました。私たちが関心を持っている線状の7員ペプチドの最初の4つのアミノ酸はエンケファリンの配列に似ており、最後の4つのアミノ酸(交差するフラグメント)からなるフラグメントは、コレシストキニン、腸への胆汁の放出。非天然アミノ酸はこのペプチドの2位と5位に配置されました。それにもかかわらず、エンケファリンが相互作用するオピオイド受容体に関係なく、コレシストキニン受容体に強く結合します。しかし、2位と5位の側鎖がわずかに修飾され、それらの間の原子価結合が閉じられるとすぐに、得られた環状化合物は、コレシストキニン受容体を無視して、オピオイド受容体に同じようにしっかりと結合します。この場合、環状ペプチドと線状ペプチドの化学構造の違いは最小限でした。1つの官能基だけが別の原子に置き換えられました。

もちろん、新しいペプチドの合成を計画する前に、コンフォメーション計算により、サイクル2〜5が以前に予測されたエンケファリンの生物学的に活性なコンフォメーションと同様の空間構造をとることができることが確認されました。一般に、この作業は、さまざまな研究所、さらにはさまざまな国の計算機、化学者、生物学者の緊密な協力の必要性を再び示しています。ただし、ここでは「偶数」という言葉は不適切です。ベラルーシ、ラトビア、ロシア、またはアメリカの科学はありません。科学は唯一無二であり、存在することができます。この場合、計算と化学合成はセントルイスのワシントン大学で行われました。同じ場所で、ただし別の部門で、生物学的検査の一部に合格しました。残りの試験はカナダ(モントリオール大学)とフランス(モンペリエ大学)で実施されました。同時に、参加者は、商売の利益(おそらく共同記事を発表する機会)によってではなく、科学的な好奇心と、私が思うに、相互の共感によって導かれました。

フランスでは、私たちのパートナーは、中世に大学が設立されたモンペリエ市が位置する南フランスの地域であるラングドックの愛国者である、主要なペプチド化学者および生物学者であるジャンマルティネッツ教授でした。その後、彼の医学部は特に有名で、有名な予言者ノストラダムスと偉大な作家フランソワ・ラブレーが一度に勉強しました。私がジャン・マルティネッツの家を訪れ、夕食が伝統的なチーズ料理で終わったとき、ホストはモンペリエ地域で生産されたチーズの多様性について誇らしげに話しました-毎年、さまざまな種類を試すことができます。一緒にスイスで開催された次のヨーロッパペプチドシンポジウムに行きましたが、国境に近づくと、ジャンは車を止めて、私たちがまだフランスにいる間に食事をすることを申し出ました。 「スイスではおいしい食べ物を見つけることができません」と彼は言いました。私は彼をからかうことに決め、有名なスイスチーズを思い出しました。 「それはどんなチーズなのか」と彼は真剣に答えた。 -いくつかの穴!」

21世紀初頭までに、生物学的に活性なコンフォメーションの概念は、ペプチドの抗力設計の中心でした。受容体の表面で実現されたのはまさにそれであると信じられていたので、新しく合成された類似体はそれを再現しようとしました。しかし、これが本当にそうであるかどうか、誰も知りませんでした。「ペプチド-受容体」ペアの後半について、つまり受容体についてはほとんど知られていませんでした。実際、薬理学の創始者であるPaul Ehrlichの規定は、薬が細胞表面の非常に明確な点にのみ直接作用し、そこからその効果が細胞全体に広がり、次に生物全体に広がるという規定が引き続き有効でした。 (1908年、エーリッヒはイリヤ・メチニコフとともに、免疫学の研究でノーベル賞を受賞しました。)このような点は受容体と呼ばれ、化学組成や作用機序の詳細はあまり説明されていません。この用語は、20世紀のドラッグデザインでもほぼ同じレベルで使用されていました。

そして、受容体が個々のタンパク質分子またはそれらの複合体であることがようやく明らかになり、それらの空間特性を確立することが可能になったとき、ドラッグデザインは開発の新たな推進力を受けました。

最後に受容体

作家であり広報家でもあるアレクサンドル・ソルジェニツィンの作品を読んだ人たち(ちなみに、ノーベル賞受賞者-私たちのエッセイではそれから逃れることはできません)は、おそらく彼のマルチボリュームのセクションの1つのタイトルを特定しました。レッドホイール」:熱狂的な叫び声「ついに何か革命!」確かに、受容体の空間構造の知識はドラッグデザインの革命を意味しました-結局のところ、今では、それ自体だけでなく、それらと相互作用する受容体のコンフォメーションを考慮に入れて、薬物分子の方向付けられたデザインの可能性があります。

体内で直接作用する薬もあります。たとえば、血液の酸塩基平衡を変化させるアスピリン(アセチルサリチル酸)や、文字通り細菌の膜を食い尽くす抗生物質などです。しかし、ほとんどの薬は、最初に受容体に接触することによってのみ生理学的反応を引き起こします。 2018年の推定によると、米国とヨーロッパでの使用が承認されているすべての薬剤の約35%(少なくとも700の名前)は、いわゆるGタンパク質共役型受容体を介して作用します。これについては以下で詳しく説明します。既存の薬物の受容体の2番目に大きいクラスはキナーゼ酵素(30パーセント)です。その後にイオンチャネル(18%)といわゆる核内受容体(16%)が続きます。これらはすべてタンパク質またはタンパク質複合体です。それらの分子の空間構造(それらが知られている場合)は、おそらくそれらと相互作用する、新しいリガンド化合物を検索するためのドラッグ設計のターゲットとして機能することができます。

ある意味での抗力設計問題のこの新しい定式化は、合成またはファージのペプチドライブラリーの出現で生じた状況に似ています。以前のドラッグ設計者が特定の生物学的機能に最適な化合物の構造を選択した場合、今では特定の構造を持つ化合物に固有の(またはそうでない)生物学的機能を見つける機会があります。同様に、以前はペプチドリガンドの最適なコンフォメーションが生物学的試験の間接的な結果によってのみ決定された場合、今ではタンパク質標的の既知のモデルへの対応に従って選択することができます。

70年代後半にキナーゼファミリーのタンパク質の3次元構造を最初に決定した。しかし、ドラッグデザインでの実際の使用は、新世紀にのみ始まりました。ターゲットの空間構造の知識により、分子ドッキングの手順を実行することが可能になりました-このペアのすべての可能な位置での相互作用エネルギーの計算によるターゲットとリガンド分子のコンピュータードッキング。 2つの分子の複合体の実際のモデルは、最低のエネルギーでの配置に対応する必要があると想定されていました。

計算の観点から、ドッキング手順は従来の配座計算よりも複雑です。事実、2つの分子の総相互作用エネルギーには、それぞれの分子内エネルギーも含まれている必要があります。しかし、最初の分子の影響下で、2番目の分子のコンフォメーションが変化する可能性があり、逆に、2番目の分子が最初の分子に影響を与えます。さらに、これらの効果は、分子の相対的な位置によって異なります。一言で言えば、すでにおなじみの手段なしで行うことは不可能であることが判明しました-エネルギーを計算するための式のさらなる単純化。

そして、それらは単純化されました-計算されたのはもはやエネルギーではなく、特定の条件付きスコアリング関数であり、両方の分子の異なる相互位置での「ターゲット-リガンド」複合体の安定性の数値評価です。他方、標的に対するリガンドのすべての可能な位置のスキャンはかなり迅速に実行され、計算リソースの比較的低いコストで多数の潜在的なリガンドをドッキングすることが可能であった。次に、各リガンドのスコアリング関数の最良の値がランク付けされ、最初の場所を占めていたリガンドが化学者に合成のために推奨されました。スクリーニング(生理学的効果または受容体への結合に最適な化合物を選択するための多数の化合物の質量試験)については、すでに前述しました。与えられたターゲットに対して最も有望なリガンドを選択して、多数の化合物をコンピューターでドッキングする説明された手順は、仮想スクリーニングと呼ばれます。ドッキング用のさまざまなタイプのコンピュータプログラムがインターネット上で簡単に見つかるため、ドッキングと仮想スクリーニングの両方がドラッグ設計者の武器庫にしっかりと確立されています。私が知っている最新の仮想スクリーニングの例(2019年2月)では、1億7000万もの化合物が分析されました。

そして、科学的なロシア語の専門用語では、新しい英米主義が根付いています:スクリーニング、スコアリング、ドッキング…そしてこれは理解できます:短い外国語の用語は、方法の冗長なロシア語の説明よりも使用するのが便利です以前は存在しませんでした。たとえば、「スコアリング」とは、リガンドとターゲットの相互の空間配置にデジタル特性を割り当てるプロセスであり、それに従って分類されます。この単語に相当するロシア語はほとんどありません。一方、「選択」は「スクリーニング」と変わらず、「ドッキング」を「分子ドッキング」という表現に置き換える試みがすでに行われています。しかし、「マーチャンダイザー」が最終的に「マーチャンダイザー」によって追放されたとき、これらの試みは成功する可能性は低く、これがロシアの科学界の言語にとって良いか悪いかについて長い間議論することができます。

一般的なロシア語と同様に。主に新しい概念の出現により、借入プロセスは進行中です。ロシア語で「スマートフォン」や「ラッパトル」の概念を伝えることは不可能ではありませんが、「雨靴」ではなく「濡れた靴」が非合理的であることが判明したように、それは非合理的です。一方、その言葉は、それを表す概念が消えて言語を離れます。スクリーニングとのドッキングが、ドラッグデザインの革命(そしてそれは避けられない)の新しい、しかし私たちには知られていない後も生き残るかどうかはまだ不明です。 200年前、アレクサンドルセルゲイビッチプーシキンは、外国語の過度の使用について言い訳をしなければなりませんでした。彼はユージーンオネーギンに次のように書いています。 /これらの単語はすべてロシア語ではありません。」今日、それらもなくなりました。パンタロンは姿を消し、燕尾服はタキシードに置き換えられました-まれな例外を除いて。しかし、ベストはまだ生き残った。

ただし、用語にとらわれず、新しい時代のドラッグデザインの主なタスクであるタンパク質ターゲットの空間構造と効果的に相互作用するリガンドを選択することに再び目を向けましょう。 X線構造解析、核磁気共鳴、極低温電子顕微鏡法-これらすべての実験的アプローチは、現在、ドラッグ設計者が自由に使用できます。何らかの理由で、ターゲットの分子モデルを実験的に確立できない場合は、計算手法を使用できます。タンパク質のホモロジー(ホモロジー)モデリング(または相同性によるモデリング)のアイデアは、関連する進化ファミリーに属し、類似のアミノ酸配列を持つタンパク質分子も同様の空間構造を持つことを前提としています。もしそうなら、そのアミノ酸配列を既知の三次元構造を持つ関連タンパク質の三次元「テンプレート」に配置することにより、まだ実験的に決定されていないタンパク質のコンフォメーションを再現することが可能です。簡単なことではありませんが、インターネットで入手できる多くのコンピュータプログラムがこれを行っています。インターネット上には、テンプレートの広範なコレクションもあります。今日(2019年2月)のProtein Data Bank(PDB)には、タンパク質とそのフラグメントの13万7000を超える空間構造が含まれています。

しかし、既存の薬物の最大クラスの標的、つまりGタンパク質に関連する受容体に関連するタンパク質構造は約300しかありません。一方、このクラスのタンパク質はドラッグデザインにとって最も興味深いものです。薬物の35%がそれらに結合することを忘れないでください。巨大なタンパク質分子(鎖には300から500のリンクがあります)は細胞膜の厚さに浸透し、細胞の外側で起こることと内側で起こることの間の仲介役として機能します。薬物は膜の外側にあるそれらの部分に結合し、内側からアクセス可能な受容体の部分は、細胞自体にすでにあるさまざまな生化学反応を開始する特別なGタンパク質の複合体と相互作用します。この分子メカニズム全体がどのように正確に機能するかは、すべての詳細でまだ明らかではありません。しかし、すでに多くのことが知られています。

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