炭化水素クリップは、抗がん分子が細胞の自殺を引き起こすのを助けました

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炭化水素クリップは、抗がん分子が細胞の自殺を引き起こすのを助けました
炭化水素クリップは、抗がん分子が細胞の自殺を引き起こすのを助けました
Anonim
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アメリカの研究者たちは、癌細胞のプログラムされた細胞の自殺を引き起こす新しい分子、アポトーシスを作成しました。この分子は合成ペプチドのクラスに属しており、標的への選択的結合、安定性、細胞への浸透は、ペプチド内のアミノ酸を接続する特別なアルケンクリップによって保証されます。作品の詳細は、全米科学アカデミーの議事録に掲載されています。

多くの場合、細胞の悪性形質転換は、細胞の自殺プログラムであるアポトーシスの違反の結果として起こります。潜在的に危険な突然変異を持つ細胞は、破壊されるのではなく、活発に増殖し始め、それが腫瘍の発生につながります。特に、アポトーシスの抑制は、自殺プログラムを引き起こし、それらの作用をブロックする成分に結合する抗アポトーシスタンパク質の量の増加とともに起こります。たとえば、抗アポトーシスタンパク質Mcl-1の活性の増加は、さまざまなタイプの白血病、リンパ腫、乳房、膵臓、子宮頸癌、および非小細胞肺癌で報告されています。

マウスでの多くの実験で、細胞内のMcl-1活性を選択的に阻害すると、腫瘍のサイズが小さくなり、動物の寿命が延びることが示されました。したがって、Mcl-1は、一度に多くの種類の癌を治療する上で有望な治療標的です。

Mcl-1の活性を阻害する小分子はすでに存在し、臨床試験も行われていますが、最も有望な薬剤のいくつかは合成ペプチドです-標的構造の疎水性溝に選択的に結合し、それによって活性を模倣する短いアミノ酸鎖細胞内調節タンパク質の。

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アルケンペーパークリップで安定化されたα-ヘリックス

それらの選択性と高い活性にもかかわらず、ペプチド薬には深刻な欠点があります。特に、そのような分子は細胞にうまく浸透せず、それらは不安定なコンフォメーションを持っています。これらの問題を解決するために、マサチューセッツ工科大学(米国)の研究者は、アポトーシス促進性調節タンパク質Bimを模倣するペプチド阻害剤MS1に一種の「化学ステープラー」を適用しました。

科学者たちは、長さが約20アミノ酸のペプチド内のアミノ酸間の炭化水素アルケン架橋がそのらせん構造を安定させ、プロテアーゼによる切断から保護することを示しました。研究者らは、安定化されたペプチドのパネルを合成し、Mcl-1によく結合し、細胞によく浸透するペプチドを選択しました。実験の結果に基づいて、SAH-MS1-14およびSAH-MS1-18という名前のペプチドがさらなる研究のために選択されました。

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SAH-MS1-18(ピンク)はMcl-1と相互作用します。分子内のペーパークリップは青色でマークされています

細胞毒性試験では、両方の物質がMcl-1に依存する腫瘍株でカスパーゼアポトーシス促進経路を誘発するようでしたが、Mcl-1活性が増加しなかった対照細胞株の細胞には作用しませんでした。したがって、研究者らは、MS1が動物実験の次の段階に適したMcl-1特異的アポトーシス活性化因子に進化したことを確認しました。

特に、安定化ペプチドの治療への導入は、AileronTherapeuticsによって実施されています。同社は2013年にこの種の阻害剤の最初のヒト臨床試験を実施し、昨年、細胞内のp53タンパク質を活性化する抗がん剤がリンパ腫患者を対象とした臨床試験の第1段階に合格しました。

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