オピオイドは炎症部位でのみ作用するように教えられました

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ビデオ: 鎮痛薬⑥(非オピオイド鎮痛薬、神経障害性疼痛治療薬) 2022, 12月
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Anonim
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分子NFEPP、R1-R4-フッ素化の可能性のある部位(本文中の化学名は1位または2位のフッ素に対応)、それ以外の場合、式はフェンタニルと同じです

ドイツの科学者は、一般的な副作用を引き起こすことなく、炎症部位でのみ作用するオピオイドを開発しました。研究の結果はジャーナルScienceに掲載されました。

オピオイドは、利用可能な最も強力な鎮痛剤です。実際、これらは、例えば、重傷、心筋梗塞、神経因性疼痛、癌および他の疾患において、重度の痛みを和らげることができる唯一の薬です。ただし、それらの使用は、呼吸抑制、便秘、過度の眠気、吐き気、かゆみ、慣れや依存のリスクなどの望ましくない副作用に関連しています。したがって、多くの科学チームがこれらの薬の効果的で安全な代替品を探しています。原則として、私たちは中枢作用の薬、つまりオピオイドのような脳の抗侵害受容(痛みの知覚を防ぐ)システムに作用する薬について話している。ただし、外傷、手術、関節炎などの一部の痛みを伴う状態では、鎮痛剤の局所作用で十分です。

同様の薬を探すために、ベルリン自由大学とズセ大学の従業員は、炎症を起こした(損傷した)組織の一般的な症状がアシドーシスまたは酸性環境であるという事実から遠ざかりましたが、健康な組織はわずかにアルカリ性です環境。炎症中のアシドーシスは、Gタンパク質の機能強化、細胞へのシグナル伝達、およびリガンド(内因性および外因性オピオイド)のプロトン化により、末梢ミューオピオイド受容体の活性化を増加させます。受容体。このような状態では、痛みを和らげるのに最も責任があるのは末梢受容体です。したがって、酸性環境でのみ活性化されるオピオイドは、理論的には、全身に影響を与えることなく、損傷部位に適切な鎮痛を提供することができます。

強力なオピオイド受容体アゴニストであるフェンタニルは、生理学的環境と酸性環境の両方でそれらを活性化することができます。科学者たちは、フッ素がプロトンを引き付け、分子全体の解離(この文脈では活性化)を酸性側にシフトさせるため、これらの媒体の両方でさまざまなフッ素置換フェンタニル誘導体のミュー受容体への結合のコンピューターシミュレーションを実施しました。

シミュレーション結果に基づいて、フッ素置換フェンタニル誘導体NFEPP(N-(3-フルオロ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロピオンアミド)を選択して合成した。細胞培養を用いた実験により、ミュー受容体に結合し、酸性環境では中性およびアルカリ性環境よりもはるかに強力にGタンパク質を活性化することが確認されています。

実験の次の段階では、科学者はフェンタニルとNFEPPを急性および慢性の炎症と外傷のモデルを持つラットに注射しました。どちらの物質も適切な鎮痛作用を示しましたが、フェンタニルの一般的な作用とは対照的に、NFEPPは損傷した組織でのみ鎮痛作用を示しました。脳に浸透しない末梢オピオイド受容体拮抗薬NLXM(ナロキソンメチオダイド)との薬物の同時投与は、NFEPPがこれらの受容体を犠牲にしてのみ作用することを確認しました。

さらに、フェンタニルの最大量の2.5倍の用量のNFEPPは、自己投与(物質への依存の指標)、運動性および便秘の低下などの副作用を動物に引き起こさず、呼吸および心拍数にも影響を与えませんでした。 。

「受容体とリガンドの生理学的コンフォメーションではなく病理学的コンフォメーションをターゲットにすることは、ドラッグデザインのパラダイムシフトを表しています。このようにして、有害な副作用のない、従来のフェンタニルと同様の有効性を備えた新しいオピオイド鎮痛薬が得られました」と、この研究の著者は書いています。

2016年の初めに、ニューオーリンズのチューレーン大学の薬理学者は、主要な副作用のない4つの中枢作用性オピオイドの開発を報告しました。それらは、エンドモルフィンの天然の神経伝達物質を修飾することによって得られるペプチドです。研究者によると、副作用の重症度が低いのは、モルヒネとは異なり、神経膠受容体(神経系の補助細胞)に作用しないという事実によるものです。同じ年の8月、国際的な科学者グループが低分子量オピオイドを発表しましたが、これもこのグループの薬物の主な欠点はありません。対照的に、それは、Gタンパク質に関連する「古典的な」細胞内シグナル伝達経路のみを活性化し、鎮痛に関与しますが、望ましくない効果が実現される代替のベータアレスチン経路には関与しません。

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