科学者たちはGMリンパ球療法の副作用の治療法を発見しました

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Anonim
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インターロイキン-1-ベータとのインターロイキン-1受容体複合体の表面モデル

2つの独立したグループの研究者は、キメラ抗原受容体(CAR-T)で遺伝子組み換えされたリンパ球が体内に注入されたときに、急性炎症反応(いわゆる「サイトカインストーム」)の発症の原因を発見しました。この発見は、特別に設計されたマウスモデルで行われました。 「嵐」の原因は、修飾されたTリンパ球の導入に応答した炎症誘発性分子インターロイキン-1の体自身の免疫細胞による放出であることが判明しました。 Nature Medicineの最初の記事の著者は、CAR-T薬物療法中にインターロイキン-1受容体を遮断することを提案し、同じジャーナルの2番目の記事の著者は、GMリンパ球自体に受容体阻害剤の合成を強制しました。両方のアプローチは、マウスモデルの炎症反応の減少をもたらしました。

キメラ抗原受容体(CAR-T)を用いた遺伝子組み換えリンパ球による治療は、癌免疫療法における有望な傾向を表しています。これまでに承認されたこの種の2つの薬剤(急性リンパ芽球性白血病のKumriahと一部の種類の大細胞型B細胞リンパ腫のYescarta)は、薬剤耐性血液がんの絶望的な患者の半数を治療します。

治療法は、患者からリンパ球を収集し、それらを遺伝子組み換えした後、細胞を血液に戻すことで構成されます。しかし、多くの場合、多数のリンパ球を同時に投与すると、神経毒性や「サイトカインストーム」(サイトカイン症候群)などの重篤な副作用が伴います。これは、高熱、呼吸器および心血管障害を伴う急性炎症反応です。付随する抗炎症療法にもかかわらず、「サイトカインストーム」は患者の死を引き起こす可能性があります。たとえば、「安価な」GMリンパ球の臨床試験で同様の死亡があったため、試験を縮小する必要があると述べました。

科学者たちは炎症反応の発症の正確な原因を知りませんでしたが、炎症性メディエーターの1つであるインターロイキン-6(IL-6)がこのプロセスに関与していると推測されました。 Nature Medicineに掲載された2つの新しい記事で、著者らは、「サイトカインストーム」の発症の主な原因は、実際には自然免疫細胞によって産生されるインターロイキン-1(IL-1)であり、その受容体の遮断であることを独自に示しました。炎症反応と神経毒性の両方を大幅に弱めます。

ニューヨークのSloan-KetteringInstituteとMemorialCancer Centerの研究者は、CD19タンパク質に対する受容体を持つ治療用GMリンパ球が向けられる腫瘍細胞の数を増やすことにより、実験マウスにおけるサイトカイン症候群の発症を達成しました(この効果はしばしば観察されます)クリニックで)。このモデルを使用して、科学者は、症候群の発症がGMリンパ球自体に依存しないが、自然免疫細胞(マクロファージ)による炎症性メディエーターの放出の結果であることを発見しました。特に、IL-1、IL-6、一酸化窒素(II)(NO)が炎症の原因になります。

炎症反応を抑制するために、科学者たちはGMリンパ球をさらに改変し、インターロイキンの作用を遮断するインターロイキン-1受容体拮抗タンパク質を産生するように強制しました。そのようなリンパ球の導入は、それらの抗腫瘍活性が同じレベルにとどまっているという事実にもかかわらず、実際には急性炎症反応を引き起こさなかった。

ミラノ(イタリア)のサンラファエル大学の科学者は、「サイトカインストーム」や髄膜炎を含む白血病に対するCAR-Tのすべての副作用を再現することができた「ヒト化」マウスモデルを使用しました。このために、ヒト血液細胞分化因子を発現するSGM3系統の新生トランスジェニックマウスにヒト血液幹細胞を注射した。研究者らはまた、このモデルで、自然免疫細胞が炎症誘発性インターロイキン分子の主な供給源であることを示しました。著者らは、インターロイキン-6(トシリズマブ)またはインターロイキン-1(アナキンラ)の効果をブロックする2つの薬の効果を比較しました。 IL-6の効果の抑制はサイトカイン症候群のみを弱めるが、その受容体を遮断することによるIL-1の効果の抑制はサイトカイン症候群と神経毒性の両方を無効にし、それはマウスの髄膜炎の形で現れた。

すでに承認されている薬に加えて、現在CAR-Tで進行中の多くの臨床試験があることを考えると、この治療法の副作用の原因を見つけることは確かに複数の患者の命を救うでしょう。アメリカの科学者によって提案された「改善された」GMリンパ球がおそらくまだいくつかのテストを先取りしている場合、すでに承認された抗炎症薬(アナキンラ)との治療の組み合わせが近い将来クリニックに到達する可能性があります。

CAR-T技術の複雑さについては、私たちの資料「ChimeraAgainstCancer」で読むことができます。

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