核輸送タンパク質に関連する慢性的な痛み

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ビデオ: 腎がん~腎がんの診断・治療の最新情報~近藤 恒徳 2022, 12月
核輸送タンパク質に関連する慢性的な痛み
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核細胞質輸送タンパク質であるインポーチンα3の濃度を低下させると、マウスの慢性神経障害性疼痛が軽減されました。科学誌に掲載された記事で述べられているように、そのような鎮痛効果は、末梢感覚ニューロンの核への転写因子c-Fos(神経信号のシナプス伝達の参加者)の輸送の減少に関連しています。

アルファ-インポーチンサブファミリーは、真核細胞の核-細胞質輸送において重要な役割を果たします。彼らの助けを借りて、さまざまなタンパク質、転写因子、アミノ酸配列が細胞核に入ります。異なるインポーチンの機能の共通性にもかかわらず、異なる発現プロファイルおよび異なるカーゴ親和性は、個々のタンパク質に特定の機能を付与します。

Letizia Marvaldiは、ワイツマン科学研究所の同僚とともに、慢性神経因性疼痛の形成に関与しているインポーチンと、この状態の発症へのそれらの寄与を確認することを決定しました。アデノ随伴ウイルスを使用して、科学者はマウスの末梢感覚ニューロンのα3インポーチンをブロックしました。これらのマウスは、運動反応なしに、高温(摂氏58度)の物体への曝露に長く耐えました。アルファ-インポーチンサブファミリーの他のタンパク質が無効にされた場合、そのような反応は観察されませんでした。

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α3インポーチンを無効にしたマウスは、他のαインポーチンを無効にしたマウスと比較して、有害な熱刺激(58°C)に応答してより高い足引っ込め潜時を示しました(p <0.001)。

マウスの神経障害性疼痛に対するインポーチンα3の効果を分析するために、研究者らは、腓腹神経を無傷のままにしながら、腓骨神経と脛骨神経をしっかりと結び、切断するという神経損傷を温存するモデルを使用しました。これは、保存された神経によって神経支配された足の外側領域に重度の過敏症をもたらしました。損傷後60日目から、神経が切断されたマウスは、歩行分析で足幅の減少によって検出された、自発的な食いしばった足の表現型を示しました。同時に、インポーチンα3がブロックされたマウスは、歩行パラメータの改善と足の張りの低下を示しました。インポーチンα3が機能していない動物では、対照群とは対照的に、熱い物体からの足の引っ込めの反射の有意な回復が観察された(p <0,0001)。したがって、インポーチンα3のレベルを下げると、神経損傷を温存するモデルで慢性神経因性疼痛が緩和されます。

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神経損傷を温存している動物の足の画像。対照動物と比較して、インポーチンα3をオフにすると、足の形態の回復および食いしばりの減少が見られる。

科学者たちは、蛍光剤を使用して、脊髄神経節のニューロンにおけるインポーチンα3とc-Fosの発現を確認し、トランスフェクトされたニューロンにおける密接なビオチン化によって相互作用することを証明しました。同時に、c-Fosの発現は、インポーチンα3が無効になっているニューロンでは変化しませんでした。野生型マウスでは、c-Fosは主に脊髄神経節のニューロンの核に局在していたが、インポーチンα3を含まないニューロンでのc-Fosの蓄積はわずかであるか、まったく存在しなかった。したがって、科学者たちは、インポーチンα3が成人の感覚ニューロンの核におけるc-Fosの蓄積に必要であることを証明しました。

科学者たちは、痛みの発症におけるc-Fosの役割がどれほど重要であるかをテストすることにしました。彼らは、c-Fos阻害剤であるT-5224をα3インポーチンを含まないマウスと対照群のマウスに腹腔内注射しました。 T-5224は、野生型マウスの高温の物体に反応して足の収縮遅延を増加させましたが、α3インポーチンを含まないマウスの既存の反射減衰以外の追加の効果はありませんでした。したがって、c-Fosの効果の低下には鎮痛効果があり、インポーチンα3の遮断は主に神経因性疼痛の維持の後期に作用します。

医師や科学者は長い間神経因性疼痛の性質をめぐって争ってきましたが、それを緩和するための非常に珍しい方法を見つけることもあります。たとえば、ある研究では、近くに愛する人がいると痛みが治まることが示され、「緩和、治癒できない」という記事では、プラセボでさえ慢性的な痛みにどのように役立つかについて話しました。

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