哺乳類の酵素阻害剤は回虫の寿命を1.5倍延長します

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哺乳類の酵素阻害剤は回虫の寿命を1.5倍延長します
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Anonim
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Caenorhabditis elegans

アメリカの研究者は、エンドカンナビノイド経路のメディエーターの分解に関与する哺乳類のリパーゼを阻害することが以前に知られているカルバメートクラスJZL184が回虫の寿命を45%延長することを発見しました。ワームが同じ酵素を持っていないという事実にもかかわらず、科学者は分子の標的を発見し、この酵素が哺乳類と同じ機能を果たすことを示しました。したがって、それは寿命の延長に関与した特定のタンパク質ではなく、動物で保守的な代謝経路全体であり、著者はNature ChemicalBiologyの記事で結論付けています。

この研究では、Scripps Institute(USA)の科学者が、線虫Caenorhabditiselegansの寿命を調節することが以前に発見されたセリン加水分解酵素クラスの酵素の活性を阻害する小分子を調査しました。これらの微細なワームは、通常2〜3週間しか生存せず、遺伝子工学的手法が十分に開発されているため、平均余命の研究のモデルになることがよくあります。実験では、加水分解酵素阻害剤のライブラリーからのさまざまな成分を線虫が生息する栄養培地に添加し、動物の寿命をモニターしました。

95物質のうち、線虫の寿命を約15%延長した成分はごくわずかでしたが、最も重要な結果は、線虫の寿命を45%延長したJZL184と呼ばれる物質によって示されました。この成分は、中枢神経系に豊富に存在する内在性カンナビノイド2-AGの分解の主な原因である哺乳類のモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の阻害剤として発見されました。 Caenorhabditis elegansにはMAGL酵素はありませんが、内在性カンナビノイドシステムはあります。

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スクリーニング実験の概略図(上)とコンポーネントライブラリー検査の結果(下)。縦軸には、動物の平均余命の変化がパーセンテージでプロットされています。

質量分析を使用して、研究者は、ワームの体内のJZL184の主な標的がFAAH-4脂肪酸加水分解酵素であることを発見しました。 MAGLとの構造的類似性が欠如しているにもかかわらず、この酵素は同じ機能、つまり2-AGの加水分解を実行し、JZL184はこの活性を抑制することが判明しました。興味深いことに、別の内在性カンナビノイドであるアナンダミドの分解に関与し、哺乳類と線虫の両方に見られる関連酵素FAAH-1の阻害剤は、線虫の寿命を延ばしませんでした。

ワームの寿命へのFAAH-4の関与を確認するために、研究の著者は、酵素をコードする遺伝子なしで遺伝子組み換え線虫を作成しました。おそらく酸化ストレスに対する耐性が高まったために、FAAH-4変異線虫は実際には長生きすることが判明しました。 2-AGを含むモノアシルグリセリドの蓄積が彼らの体内で観察された。興味深いことに、阻害剤を投与したワームとは異なり、変異型ワームは食欲が増していました。カロリー制限も寿命を延ばす要因であるため、科学者たちは、食欲の増加が平均余命を伸ばすための代償メカニズムとして発達することを示唆しています。

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