科学者たちは、新しい抗生物質の標的の特性を理解しました

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Anonim
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バクテリアの膜のMraY(黄色と緑)とMD2(ピンク)

アメリカと日本の科学者は、酵素が天然の抗菌化合物と相互作用するときに、新しい抗生物質の有望な標的として機能する酵素の構造の変化を特定しました。彼らの研究の結果は、ジャーナルNatureに掲載されています。

ダーラムのデューク大学と札幌の北海道の研究者は、細菌壁でペプチドグリカンを合成する際の重要な酵素の1つであるMraY(ホスホ-N-アセチルムラモイルペンタペプチドトランスロカーゼ)を研究に選びました。多くの天然抗菌ヌクレオシド阻害剤が作用しますが、それらに基づく抗生物質はまだ開発されていません。彼らの研究では、科学者たちはMraY好熱性棒状細菌Aquifex aeolicusとこの酵素ムライマイシンD2(MD2)の天然阻害剤を使用しました。

X線結晶学の方法を使用して、研究者は、MD2に結合すると、酵素が2つの「ポケット」(ヌクレオシド結合とペプチド結合)の形成により、活性中心の領域でそのコンフォメーションを大幅に変化させることを発見しました。ムライマイシンはヌクレオシド結合ポケットに結合し、その後、分子の別の部分がさらにペプチド結合ポケットに入り、MraYに対する親和性(親和性)が増加します。

この場合、MD2は酵素の活性中心にある3つの酸基とマグネシウムイオンに結合しません。これは、MraY基質であるUDP-N-アセチルムラモイルペンタペプチドの結合部位を(「キーロック」原理に従って)直接ブロックしないが、部分的に重複して酵素を不活性化することを意味します。

研究者らは、MraYの高いコンフォメーション可塑性(空間構成を変更する能力)により、このような結合が可能であると述べています。このため、この酵素は、構造的に異なる多数の天然阻害剤の標的として機能します。

「多くの天然化合物は、さまざまな方法でこの酵素に結合します。その阻害の考えられるすべてのメカニズムを理解すれば、可能な限り具体的に作用する薬を開発することができます」と上級著者のソク・ヨン・リーは述べています。科学者によると、彼らが得たデータは、MraYだけでなく、そのパラログであるWecAとTarOの阻害剤の開発にも役立つとのことです。

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