腸内細菌叢の代謝物は内皮機能を破壊しました

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ビデオ: 腸内細菌代謝物による免疫制御機構の解明 2022, 12月
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Anonim
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科学者たちは、腸内微生物叢の老廃物から肝臓で形成されるトリメチルアミンオキシド(TMAO)が酸化ストレスを引き起こし、それが内皮血管機能障害を引き起こすことを発見しました。ジャーナルHypertensionに掲載された記事に記載されているように、血漿TMAO濃度は年齢とともに増加し、内皮型一酸化窒素シンターゼの不活性化と酸化ストレスの活性化につながります。これらのプロセスは両方とも、アテローム性動脈硬化症のプロセスを引き起こす内皮機能障害に直接寄与します。

内皮機能障害は、ほとんどの心血管疾患の病因に関与しているアテローム性動脈硬化症の重要な前駆体および初期マーカーです。この状態では、内皮細胞(血管を内側から覆う上皮のタイプ)は、血液と血管自体の状態を制御する重要性の低い体液性物質を合成します:凝固因子と血管緊張の調節因子、その中で最も重要なもの内皮型一酸化窒素シンターゼ(eNOS)です。一酸化窒素は血管平滑筋を弛緩させ、それが血管平滑筋を拡張させ、血圧を低下させます。その合成が損なわれると、血管が弛緩できなくなり、血圧が上昇したままになり、心血管疾患を発症するリスクが高まります。

コロラド大学ボルダー校のダグラスR.シールズが率いる科学者のグループは、血漿中のトリメチルアミンオキシドの濃度が年齢とともにどのように変化するか、そしてそれが血管にどのような影響を与えるかを調査しました。 TMAOは、肝臓で前駆体であるトリメチルアミン(TMA)から形成されます。次に、腸内細菌叢によって合成されます-コリン、L-カルニチン(ビタミン様物質B4)、および食品からのベタインから。

以前の研究では、血漿TMAO濃度は、若い(6〜8か月)と比較して、古いオスのマウス(26〜28か月)の方が高いことが示されています。本研究を管理するために、若いオスのマウスの1つのグループにコリン食を与え、もう1つのグループに0.12パーセントのTMAOを6か月間与えました。対照群には通常の餌を与えた。血漿中のTMAOの濃度は、コントロール(2.9±0.4マイクロモル/リットル、p0.45)と比較して、TMAO(31.5±9.5マイクロモル/リットル)で処理されたマウスで有意に増加しました。 TMAOの添加は、体重、食欲、および主要臓器の重量にも影響を与えませんでした(p> 0.27)。

内皮依存性血管拡張は、内皮によって生成される一酸化窒素の作用下で起こります。アセチルコリン(内皮における一酸化窒素の合成を誘発する神経伝達物質)の用量の増加に伴う頸動脈のこの拡張は、TMAOを添加したグループで有意に低かった(p <0.01)。科学者たちは、この血管拡張が一酸化窒素の生物学的利用能の低下に直接関係していることを発見しました。

科学者たちは、一酸化窒素の生物学的利用能の低下は、内皮型一酸化窒素シンターゼによるその産生の低下、または酸化ストレスの反応における破壊の増加のいずれかに関連している可能性があることを示唆しました。彼らは、酵素の活性型の十​​分に確立されたマーカーであるリン酸化eNOSの含有量が、対照と比較してTMAOを補充したマウスの大動脈で低かったことを発見しました(p <0.05)。タンパク質中のチロシン残基の酸化的修飾の指標であり、酸化ストレスのマーカーであるニトロチロシンの含有量も、2つのグループのマウスで異なっていました。 TMAOを補給した餌を与えられたマウスの大動脈では、ニトロチロシンは対照群のマウスより2倍高かった(p <0.05)。

最後に、酸化ストレスに抵抗するスーパーオキシドジスムターゼの活性化を確認するために、科学者は、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物4-ヒドロキシ-2、2、6、6-の投与後、アセチルコリンの用量を増やして頸動脈の拡張の程度をテストしました。テトラメチルピペリジン-1-オキシド(TEMPOL)。TEMPOLは、TMAOを添加した餌を与えたマウスの頸動脈の内皮依存性拡張を対照群で観察されたレベル(p <0.05)に回復させましたが、対照群のマウスの動脈拡張には影響しませんでした。したがって、科学者たちは、TMAOが酸化ストレス反応で破壊され、場合によってはeNOSの作用が低下するため、一酸化窒素のバイオアベイラビリティが損なわれることを示しています。 TMAOは血管内皮機能を損ない、炎症性シグナル伝達とサイトカイン発現の明らかな増加がない場合、スーパーオキシド酸化ストレスの発生に寄与します。

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大動脈壁の蛍光抗体法によって評価されたタンパク質P-eNOS(リン酸化内皮型一酸化窒素シンターゼ)の量。

TMAOの血漿中濃度は、若年(18〜27歳)の成人と比較して中高年(50〜79歳)の方が高かった(p <0.001)。血漿中のTMAOの前駆体であるコリンの濃度も高齢者で高く(p <0.001)、L-カルニチンとベタインの濃度はほぼ同じでした。若者と高齢者の食事に有意差はなかったことに注意する必要があります。

血流の影響下での動脈の拡張の程度は、血管内皮の機能の保存に直接依存します。血圧の上昇に反応して一酸化窒素を放出し、血管の内腔を拡大して血圧を低下させます。血流の影響下での上腕動脈の拡張の程度に従って、科学者は人間の内皮機能の保存を評価しました。上腕動脈の初期直径が同じ(p = 0、70)の高齢者(p <0、0001)では、内皮機能が有意に低いことが判明しました。

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血漿TMAO濃度は、さまざまな年齢の健康な成人の内皮機能に反比例します。若年者(N = 19)および高齢者(MA / O; N = 98)の成人における血漿TMAO(A)および内皮機能(B)

研究者らは、血流の影響下での上腕動脈の拡張の程度が、血漿中のTMAOの濃度に反比例することを発見しました(p <0.0001)。モデルを年齢と性別で調整した場合、この関係は有意なままでした(p <0.001)。また、モデルを年齢、性別、肥満度指数、収縮期血圧、総血清コレステロール、低密度リポタンパク質、および血液で調整した場合も同様です。空腹時の血糖値(p <0,0001)。これは、TMAO濃度の上昇が、従来の心血管リスク因子とは無関係に内皮機能障害を引き起こすことを示しています。 TMAOと上腕動脈の拡張の程度との比率に性差はありませんでした(p = 0.42)。同時に、血漿TMAO濃度の加齢に伴う変化と降圧薬の摂取による内皮機能との間に関係は見られませんでした。

科学者たちはまた、マウスの血漿中のTMAOの濃度を低下させる薬剤を発見しました。コリンの構造類似体である3,3-ジメチル-1-ブタノールであることが判明しました。微生物のTMAリアーゼを阻害し、腸内細菌叢によるコリンおよびその他の前駆体のTMAへの変換を妨害します。 3,3-ジメチル-1-ブタノールは、老齢マウスの血漿中のTMAOのレベルを若いマウスで観察されたレベルまで低下させました(p = 0、99)が、若いマウスの血漿中のTMAOのレベルには影響しませんでしたマウス(p = 0、99)。

したがって、科学者たちは、血漿中の腸内微生物叢代謝物であるトリメチルアミンオキシドの濃度が高いマウスと健康な人々の両方で、加齢に伴う内皮機能障害の直接的な関係を示しました。この物質の有害な影響は、酸化ストレスの活性化であり、これは血管の自然な「拡張剤」である一酸化窒素の生物学的利用能を低下させます。これは、心血管系のさまざまな病気につながるアテローム性動脈硬化症と動脈性高血圧症の発症の前​​提条件を作成します。

最近、私たちは、内皮機能障害が引き起こす心血管疾患の危険因子の1つであるアテローム性動脈硬化症の発症について話しました。アテローム性動脈硬化症のプラークは、頻繁な夜間の目覚めとともに現れる可能性があることが判明しました。

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